Quest’anno il premio Nobel per la Chimica è stato assegnato ai “papà” di uno dei metodi più utilizzati attualmente per la formazione di nuovi legami carbonio-carbonio: la catalisi da palladio. La caratteristica principale di questa classe di reazioni è la loro generalità: basta semplicemente cambiare pochi “ingredienti” per ampliare i possibili target di reazione e per modularne la reattività. Per quanto sia necessario un catalizzatore, più specificatamente un complesso di palladio, questo non è in disaccordo con i criteri di sostenibilità correntemente accettati dalla comunità scientifica: nel corso dei trent’anni trascorsi dai primissimi lavori su questa classe di reazioni, molto è stato fatto per quanto riguarda il loading del catalizzatore ed il turnover della reazione.
Ma cosa ha di così speciale il palladio? E perché risulta essere un ottimo catalizzatore per questo tipo di reazioni? Il palladio è in grado di formare complessi stabili negli stati d’ossidazione 0 e 2 (molto raramente come Pd (IV)). I complessi che si vengono a formare però hanno delle caratteristiche completamente diverse:
- i complessi di Pd (0) sono nucleofili forti e tendono a complessare alogenuri alchilici (meglio arilici), trifluoroacetati, triflati;
- i complessi di Pd (II) sono elettrofili e tendono a reagire con composti ricchi di elettroni (alcheni elettronricchi, areni).
Da questa semplice osservazione si comprende come una semplice complessazione di un opportuno reagente organico (come ad esempio un comune prodotto di scarto industriale, gli alogenuri arilici) possa “mettere in moto” un processo catalitico ben definito.
Un’ultima caratteristica peculiare dei complessi Pd organici è che i legami Pd-C sono stabili… ma non troppo! Con i giusti requisiti sterici (planarità del legame C-Pd-C) si può avere eliminazione riduttiva dei residui organici con formazione di un nuovo legame C-C e ripristino del ciclo catalitico a partire (nuovamente) da un complesso di Pd (0).
Abbiamo quindi visto che il palladio fa la parte del leone, ed è l’ingrediente necessario per la buona riuscita delle reazioni, ma non è l’unico! Se andiamo a “spulciare” le procedure di laboratorio infatti si nota che spesso si parte da una specie di Pd (II) anche se il ciclo catalitico comincia con una complessazione dell’alogenuro alchilico/vinilico su Pd (0). Si preferisce partire da Pd (II) perché in genere forma composti stabili, in particolare i precursori dei catalizzatori di Pd (II) commerciali sono generalmente stabili per anni! Inoltre per far “partire” la catalisi basta aggiungere un eccesso di legante in grado di formare facilmente una specie di Pd (0)… e qui le fosfine dovrebbero ricordarci qualche cosa, visto che ormai sono indissolubilmente legate alla chimica del palladio, questo in virtù della loro modulabilità (sia elettronica che sterica) e della reversibilità dell’interazione con il centro metallico. Generalmente in questo tipo di reazioni è presente una base nell’ambiente di reazione per neutralizzare l’ambiente acido (che in alcuni casi può venirsi a formare) ed evitare la formazione di complessi Pd-idruro, che possono dare risultati catalitici inaspettati (riduzione del substrato).
Il primo passaggio del ciclo catalitico è comune a tutti i processi di cui parleremo, e consiste in un’addizione ossidativa di un alogenuro arilico (o trifluoracetato o triflato) sul complesso di Pd (0). Ciò che differenza le varie reazioni è quello che succede dopo il primo step di addizione ossidativa, e qual è il “partner” nelle reazioni di coupling.
Reazione di Heck –> formazione di un alchene disostituito. Questo tipo di reazione procede attraverso la coordinazione π di un opportuno alchene monosostituito (generalmente attivato con gruppi elettron attrattori). La successiva inserzione sul doppio legame è lo stadio lento della reazione, e porta alla formazione di un nuovo legame σ C-C e di una specie di Pd (II)-H che perde rapidamente l’idruro ripristinando il Pd (0) (questo è l’unico caso in cui la formazione del complesso Pd-H è auspicabile e necessaria a far progredire il ciclo catalitico).
Figura 1. Meccanismo della reazione di Heck.
Le reazioni di cross-coupling riportate brevemente di seguito, invece, si basano tutte su un ciclo catalitico comune, riportato nella figura seguente.
Figura 2. Meccanismo generale per le reazioni di cross-coupling in cui si ha transmetallazione.
Reazione di Suzuki –> sintesi di composti biarilici sostituiti. Transmetallazione con un boronato generato in situ o zinco organico. Eliminazione riduttiva del prodotto di coupling e ripristino della specie di Pd (0).
Reazione di Negishi –> sintesi di composti biarilici sostituiti. Anche in questo caso si ha transmetallazione su un aril zinco. Il prodotto di coupling si ottiene per eliminazione riduttiva.
Reazione di Stille –> sintesi di composti arilici di sostituiti. In questo caso la transmetallazione avviene su aril e alchilstannanani con possibilità di formare legami C-C con composti alifatici. Formazione di prodotti ad alto valore sintetico.
Reazione di Sonogashira –> sintesi di aril alchini sostituiti. La transmetallazione avviene su un achinil cuprato. Il cuprato viene generato in situ ed è necessaria una base per riossidare il rame e ripristinare il secondo ciclo catalitico (attivazione dell’alchino), come riportato in Figura 3.
Figura 3. Meccanismo proposto per la reazione di Sonogashira.
Il prodotto principale di questa classe di reazione sono composti biarilici variamente sostituiti, o più in generale sistemi coniugati. Questo tipo di molecole hanno un’importante valore sintetico sia per quanto riguarda la sintesi di prodotti naturali, sintesi di farmaci che per la chimica dei materiali e la sensoristica (in particolare per misure ottiche).
Nonostante venga impiegato un catalizzatore metallico, le reazione di coupling catalizzate da Pd sono state anche effettuate su scala industriale con ottimi risultati. Chiaramente per le reazioni su larga scala di prodotti farmaceutici è necessario sviluppare procedure di purificazione particolarmente accurate per evitare possibili contaminazioni (dovute, ad esempio, al legante fosfinico o a tracce di metalli).
Riferimenti:
R. H. Crabtree The Organometallic Chemistry of the Transition Metals 2005, John Wiley & Sons, Hoboken.
J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers Organic Chemistry 2001, Oxford University Press, Oxford.
Per gli schemi catalitici: http://www.ecompound.com/ ed http://www.rajichemworld.blogspot.com.
Per approfondire, alcune review di recente pubblicazione sulle reazioni di cross-coupling:
B. H. Lipshutz, A. R. Abela, Ž. V.Bošković, T. Nishikata, C. Duplais, A. Krasovskiy Top. Catal. 2010, 53, 985-990.
X. Chen, K. M. Engle, D.-H. Wang, J.-Q. Yu Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5094-5515.
R. Martin, S. Buchwald Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461-1473.
K. C. Nicolaou, P. G. Bulger, D. Sarlah Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442-4489.
